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薬剤師の日々研鑽

薬剤師が基礎的な内容と薬の関連について書いています。内容に関しては最新の情報を参照ください。

眠気のメカニズムとカフェインの作用機序 ノウリアストの作用機序

仕事中や勉強中に眠気に襲われることがありますが、一体どのように眠気がきているのか、調べてみました。
薬剤師国家試験の脳の構造とも関与してきますので、それぞれの部位がどんな働きがあるのか知ると覚えやすくなった記憶があります。

眠気のメカニズム

PGD2(プロスタグランジンD2)

アデノシン産生亢進

GABA神経活性化

ヒスタミン(覚醒作用)の放出抑制


脳のオリゴデンドロサイト(ニューロンの軸索を覆っているミエリン髄鞘を形成)から産生されたPGD2は、脳脊髄液に分泌され、前脳基底部のクモ膜に作用してアデノシン産生を増加させます。アデノシンは睡眠中枢のアデノシンA2A受容体を介してGABAニューロンを活性化します。抑制性の神経伝達物質であるGABAは覚醒中枢からのヒスタミン放出を抑制して、眠気が起こります。
ちなみに、外傷などで怪我したときにアラキドン酸からプロスタグランジンが産生されますが、風邪などの時に薬を飲んでいないのにボーッとして眠気を感じることがあるのはPGD2によるものだそうです。

解剖との繋がりは?

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脳幹(中脳・橋・延髄)網様体賦活系は脳の覚醒状態を維持する系。覚醒状態では橋に存在する縫線核セロトニン神経系)と青班核ノルアドレナリン神経系)からの覚醒刺激が覚醒中枢(結節乳頭核)のヒスタミン作動性神経を活性化し、ヒスタミンを分泌して覚醒を維持する。

前庭器官からヒスタミンアセチルコリンが延髄に入力されている。
yakuzaishikensan.hatenablog.com

前庭器官では平衡や加速度を感知するため、頭がカクンとするような寝落ちする時の動きで大脳へ刺激を送るため、覚醒に働く。

ちなみに、中枢への移行性がよいH1受容体拮抗薬は、覚醒作用のあるヒスタミンと拮抗して眠気を生じさせます。また、前庭器官からのヒスタミン入力に拮抗して乗り物酔いにも効きます。


睡眠状態に移行する時は、睡眠中枢である腹外側視索前野のGABA作動性神経からGABAが放出され、結節乳頭核のヒスタミン作動性神経系の働きを抑制して、覚醒状態を睡眠状態へとスイッチする。
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カフェインの作用機序

カフェインはアデノシンと同じくプリン骨格を持っています。そのため、アデノシンがアデノシンA2A受容体へ結合するのを阻害してヒスタミンの遊離を抑制し、眠気を抑えます。

発生して蓄積してしまったアデノシンを分解する作用はないので、カフェインが切れたら眠気に襲われます。仮眠前にコーヒーを飲んでおくと、仮眠中にアデノシンを分解し、かつ受容体もブロックできるため頭がスッキリします。

イストラデフェリン(ノウリアスト)の作用機序

カフェインと似たような作用機序にイストラデフェリン(商品名ノウリアスト)があります。イストラデフェリンもプリン骨格を持ちます。

アデノシンA2A受容体は、大脳基底核線条体淡蒼球にまたがって存在する中型有棘ニューロン(GABAニューロン)に特異的に発現しています。線条体淡蒼球は無意識の運動(不随意)や筋肉の緊張に関与しています。

このニューロンドパミンやアデノシンによって活性を調節されています。

ドパミンが結合するとGABAニューロンが抑制され、GABA遊離が抑制されます。
アデノシンが結合するとGABAニューロンが興奮し、GABA遊離が促進されます。

パーキンソン病ではドパミン神経の脱落によりドパミンが不足しているので、相対的にアデノシンの作用が勝っています。
優位になったアデノシンの作用により中型有棘ニューロンが興奮し、投射先の淡蒼球ではGABAの遊離が促進された状態となり、錐体外路の伝達がGABAにより抑制されて運動症状(動きにくさなど)が出現します。

イストラデフェリンでA2A受容体を阻害すればアデノシンによるGABA遊離を抑制でき、運動症状を改善できます。
相対的な作用のバランスを改善する作用機序のため、レボドパと併用して、wearing-off時の症状改善に用いられます。
 www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/230124_1169016F1020_1_004_1F

イストラデフェリンで不眠は1〜5%程度出現するようです。