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薬剤師の日々研鑽

薬剤師が基礎的な内容と薬の関連について書いています。内容に関しては最新の情報を参照ください。

アルコール(飲酒)と血糖値

飲酒によって血糖値はどうなるのか、生化学の観点から捉え直します。糖尿病にも密接に関わってきます。

アルコールの代謝

アルコールは、10%は呼気中に排泄され、残りの90%は肝臓で分解されます。

高校化学でもあったように、
アルコール→アセトアルデヒド→酢酸
の順に酸化されて分解されていきます。
この酸化に関与するのが、脱水素酵素(デヒドロゲナーゼ)です。アルコールを脱水素する酵素は、そのままアルコールデヒドロゲナーゼアセトアルデヒドを脱水素する酵素アルデヒドヒドロゲナーゼ(他のアルデヒドも分解するため、アセトは省略)。

水素を引っこ抜くため、引っこ抜かれた水素を受け取る物質が必要となります(補酵素)。それがニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD)。NADが水素を受け取ってNADHになります(還元)。

以上のことから、アルコールを分解するにはNADがNADHに還元されることが必要です。

糖新生との関わり

一方で、NAD糖新生にも関わってきます。
糖新生は、体内の乳酸やアミノ酸などからグルコースを作り出して血糖値を上昇させる機構です。

その途中過程で、
リンゴ酸→オキサロ酢酸
乳酸→ピルビン酸
の反応にNADが必要となります。


アルコールを多量に摂取すると、その分解のために多量のNADが消費されます。そうすると糖新生に必要なNADが賄えないために糖新生の反応が抑制されます。そのため空腹時に多量飲酒すると、グルコースが供給されずに低血糖のリスクが高まります。

糖尿病治療で、インスリンやインスリン分泌促進薬を使用している方では、その作用により血液中のグルコース濃度は下がります。そこに多量飲酒が加わるとグルコース供給が低下するために低血糖リスクが高くなります。

どの程度の量なら低血糖になりにくいのか?

これに関する文献を見つけました。
Hirst JA, et al. Diabet Med. 2017.

2型糖尿病患者が16〜80gのアルコールを摂取した0.5時間後、2時間後、4時間後、24時間後の血糖値は、飲まなかった人と差がなかった。

2型糖尿病患者が1日あたり11〜18gのアルコール摂取を4〜104週間継続しても、血糖値とHbA1cの項目において、飲まなかった人との差がなかった。


ちなみに、アルコールを20gとかで表してますが、飲酒量と度数と密度から計算されるものです。
例えばビール
500ml(飲酒量ml)×5%(度数)×0.8(質量g/体積ml)
=20g

このデータは2型糖尿病のみに該当するデータで、日本人対象ではないので、体格やアルコールデヒドロゲナーゼアルデヒドヒドロゲナーゼ活性に違いが出てくるため、そのまま応用することはできなさそうですが、出てくる数字以上の飲酒では上記のメカニズムから低血糖リスクが高まりそうです。

APTX4869の作用機序

名探偵コナンに出てくる、APTX4869の作用機序を考察してみました。
生物を勉強しているといろいろと繋がってくるので面白いですよ。

APTX4869の作用機序

アポトーシスを誘導するとともに、テロメラーゼ活性によって細胞の増殖能力を高める。
アポトーシスとテロメラーゼ活性、それぞれについて考えていきます。

アポトーシスとは

生理的に不要になった細胞や、病理的な原因によって障害された細胞を除去する仕組み。
オタマジャクシがカエルになる際に不要になる尾の除去や、ウイルスや病原体に感染した細胞の除去、がん細胞の除去、自己の細胞に反応する免疫細胞の除去などに関わり、形態形成や生体防御に重要な役割をもつ。

おおまかな流れ

細胞の縮小⇒核クロマチンの凝縮⇒DNA断片化⇒細胞断片化(アポトーシス小体)⇒マクロファージによって貪食
細胞膜は破裂せず細胞の内容物が流出しないため炎症は起こらない
短時間で起こる(2~3時間)

分子レベルの流れ

内因性経路と外因性経路がある。いずれもざっくりと。

・内因性経路
抗がん剤治療放射線治療、増殖因子がなくなる
ミトコンドリアからシトクロムCが流出
⇒カスパーゼ9の活性化
⇒カスパーゼ3の活性化
⇒DNA分解酵素の活性化
⇒DNA断片化

・外因性経路
TNF-αやFasリガンドによる刺激
⇒それぞれの受容体を介してカスパーゼ8の活性化
⇒カスパーゼ3の活性化
⇒DNA分解酵素の活性化
⇒DNA断片化

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Exp Oncol. 2012 Oct;34(3):200-11.より引用

アポトーシスとAPTX4869

子供と大人の体の大きさの違いは、細胞数によるものだそうです。
少し前ですが、成人の細胞数が60兆個ではなく、37兆2000億個と報告されました(Ann Hum Biol. 2013 Nov-Dec;40(6):463-71)。
コナン君は小学1年生です。厚生労働省のHPより、小学1年生(7歳)の平均体重はおよそ23kg。単純に体重で比例計算すると、14兆2600億個となります。
アポトーシスを誘導することで、細胞数を減らし、小児の体格に戻ることはできそうです。

しかし、アポトーシスでは炎症は起こらないため、発熱が説明できません。しかもアポトーシスにはエネルギーが必要なため、むしろ吸熱反応で体温が下がるような気もします。約23兆個もの細胞を除去するためにはよほどの熱が奪われることでしょう。

…もしかするとAPTX4869を飲まされた人たちは、熱が奪われることによって生命活動が維持できなくなり、死亡するのでしょうか。
死なずに済んだコナン君や灰原さんはAPTX4869の代謝に関わる酵素に変異でもあるのか?

大量の細胞をアポトーシスさせたら、その分だけマクロファージなどの貪食細胞が処理しなければならない。また、カリウムも処理出来なければ高カリウム血症で心室細動を起こして死んでしまう。

テロメアとテロメラーゼ

テロメア:染色体の末端が分解されたり、傷害されるのを防ぐ繰り返しの配列(TTAGGG)



DNAを複製する時には、DNAポリメラーゼを使いますが、DNAポリメラーゼは5f:id:yashiki5296:20170522183827p:plain’→3’方向にしか合成できず、
しかも合成開始にはRNAプライマーが必要です。複製の進行方向に対して5’→3’方向になっている、図の上側の鎖(リーディング鎖)は合成に問題ありません。


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しかし下側の鎖(ラギング鎖)は進行方向に対して3’→5’方向と逆方向に進ませるため、複製を少し進むごとにRNAプライマーを使わなければなりません。



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最終的に出来上がったDNAにRNAプライマーが残っていてはDNAにならないので除去します。このときラギング鎖は断片となったDNAをDNAリガーゼで結合させます。しかしいずれの鎖も5’末端はRNAプライマーが削除されると、もうポリメラーゼは働けないでその分だけ短くなります。

複製するごとにテロメアが短くなっていき、ある一定の長さになると、染色体を保護する能力が落ち、変異が起こりやすくなるため、細胞は50回ほど複製して細胞分裂すると、それ以上増殖しないようになります(ヘイフリック限界)。

しかし受精卵が赤ん坊になるまでにたったそれだけで分裂が停止してしまうと困るので、生殖細胞や幹細胞にはテロメアを長くするテロメラーゼという酵素活性が高い状態になっています。他にも、がん細胞もテロメラーゼ活性が高く、増殖能力が高く保持されています。

テロメラーゼ活性とAPTX4869 iPS細胞化させている?

APTX4869はテロメラーゼ活性があるとのことですが、テロメラーゼの伸長反応を促進するのでしょうか。
テロメラーゼを活性化すればテロメラーゼが伸長するため細胞分裂回数の制限は外れます。

ちなみに、テロメアが短縮して細胞が分裂できなくなることを細胞老化といいますが、個体の老化(白髪やしわが増えたりなどのエイジング)と同じではありません。

上記のアポトーシスで細胞数を減らして子供の体格には戻れますが、アポトーシスされなかった細胞は17歳のままです。
肌とか年齢が出やすい部分は小学1年生との差が顕著になりそう。


山中教授の人工多能性幹細胞(iPS細胞)のように、体細胞を初期化(リプログラミング)して幹細胞化するのであれば、漫画の通りテロメラーゼ活性は上がります。若返りは可能かもしれないけど、それだと小学1年生で止められずに赤ん坊まで戻りそうです。

製剤学的・分子生物学的に考えられること

ジンから口にAPTX4869を入れられて1時間も経たないうちに作用が発現している。
→一般に薬は表面積が広く、膜透過性の良い小腸から吸収されるが、口から小腸に到達するまでに30分(空腹時)〜2時間(食後)はかかってしまう。あれだけ早く薬効が出ていたということは、舌下投与で口腔粘膜から吸収されたのではないか。これなら1〜2分で効果が発現する上に、全身循環に乗って全身の細胞に作用する。


→仮に舌下投与だとすると、吸収過程は受動拡散に依存するからAPTX4869は脂溶性薬物だろう。

→脂溶性薬物ならば細胞膜を通過するため、アポトーシスは内因性経路か。そしてアポトーシスを誘導しない細胞には核内移行して転写因子として働いたりするとiPS細胞のように若返りが説明できる。

COX-2選択的阻害薬と心筋梗塞リスク

高齢者などで日常的によく用いられるCOX2選択的阻害薬。そのリスクとは?

COXの阻害による影響

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COX選択性がない場合、常時発現しているCOX-1を阻害することにより胃障害・腎障害の副作用が出る。
COX-2選択的阻害薬はCOX-1を阻害しにくいために上記の副作用頻度が少なく、長期間服用する必要のある整形外科などで頻用される。
しかしCOX-2阻害により、血管拡張や抗血小板作用を持つPGI2産生が抑制される一方、
COX-1を阻害しないため血管収縮や血小板凝集作用を持つTXA2が産生され、心筋梗塞などの心血管イベントリスクが高くなると考えられている。

エビデンス

カナダとヨーロッパの医療データベースから44万6763人分の患者データを用いたメタアナリシス。
Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. - PubMed - NCBI

P:50代後半以降のCOX-2阻害薬を服用している高齢の患者
E:セレコキシブ・rofecoxibなどのCOX-2選択的阻害薬、ジクロフェナク・イブプロフェン・ナプロキセンなどのCOX非選択的阻害薬の投与
C:NSAIDs非使用者や上記各群間で比べて
O:全てのNSAIDsは心筋梗塞発症リスクを増大させた。セレコキシブによる心筋梗塞リスクは、これまでのCOX非選択的阻害薬と同等で、rofecoxibより低かった。
 使用開始後1か月間が最もリスクが高く、用量依存的にリスクは高くなった。

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Bally M, et al. BMJ. 2017.より引用

投与量とリスク

8~30日間(1か月未満)の連日投与では、
セレコキシブ:200mg以上
ジクロフェナク:100mg以上
イブプロフェン:1200mg以上
ナプロキセン:750mg以上
でリスクが高い。

≪日本での上限量≫
セレコキシブ:400mg
ジクロフェナク:100mg
イブプロフェン:600mg
ナプロキセン:600mg

投与期間とリスク

いずれのNSAIDsも7日間以内でリスクが高い。
8~30日間では上記の通り用量依存的で、最もリスクが高い。
30日以上ではリスクの傾向は薬剤ごとに異なる様子。


COX-2選択的阻害薬の方がリスクが高いと思っていたが、イブプロフェンやジクロフェナクなどの従来の非選択的阻害薬と同等なのは意外だった。
いずれのNSAIDsでもリスクがあるため、心筋梗塞既往の方には避けるのが望ましい。
しかし、それでも使わなければならない場面では、投与開始1週間から4週間は注意しておくべきか。

アミティーザの作用機序とコレラ毒素

アミティーザの作用機序

ルビプロストン(商品名アミティーザ)は、小腸上皮細胞に発現している2型塩素チャネル(ClC-2)を活性化してCl-を腸管内へ流出させる。Cl-が腸管へ移動すると、電気的中性を保つためにNa+も腸管へ移動する。結果、腸管内の浸透圧が高まり、水分も腸管内へ移動する。腸管内への水分分泌を促進することで、便を柔らかくして排便を促す。

コレラ毒素の作用機序

コレラ毒素は腸管粘膜のGsタンパク質をADPリボシル化する
GTPを分解してGDPにする能力(GTPase活性)が阻害され、活性化状態が続く
⇒活性が亢進したGsによりアデニル酸シクラーゼを活性化し続ける
⇒ACによりcAMP濃度が上昇
⇒cAMPによってCl-チャネル活性化
⇒Cl-流出により水分分泌が亢進し、下痢

有効性1. 分泌性下痢に対する効果|専門家の皆さまへ | 大幸薬品株式会社

Gタンパク質についてはこちら
yakuzaishikensan.hatenablog.com




スプライシングとアンチセンス核酸医薬品 ヌシネルセンナトリウムの作用機序

バイオジェン社が2016年12月に新薬申請した、脊髄性筋萎縮症治療薬のヌシネルセン。まだ承認はされてないようです。
アンチセンス核酸医薬品とのことですが、アンチセンス核酸医薬品とは?
単語をひとつずつ見ていきましょう。

脊髄性筋萎縮症とは?

脊髄の運動神経である前角細胞が変性し、筋収縮刺激がうまく伝達されないため筋力の低下や、筋組織の萎縮を呈する疾患。難病指定の神経変性疾患
発症年齢と重症度で4つの型に分類される。Ⅰ型は乳児期、Ⅱ型は乳児期~幼児期、Ⅲ型は幼児期~小児期、Ⅳ型は成人期で、Ⅰの数字から重症、中等度・軽症。

病因は、5番染色体に存在する運動神経細胞生存(Survival motor neuron:SMN)遺伝子の変異。常染色体劣性遺伝。
根治療法はいまだ開発されていない。

SMN遺伝子のスプライシング異常

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正常なSMN1遺伝子からは、転写・翻訳を経て、活性のあるSMNタンパク質がつくられます。
一方、エキソンの7に変異があるSMN2遺伝子を持っていると、うまくスプライシングが行われずに、80%はエキソン7が切り出されてしまい、活性のないSMNタンパク質ができてしまいます。その結果、運動神経が変性してしまいます。

アンチセンス核酸医薬品とは?

アンチセンス核酸とは、DNAやRNAと相補的に結合して、転写や翻訳を調整する合成核酸
ヌシネルセンは、mRNA前駆体のエキソン7下流イントロン部分に結合し、エキソン7がスプライシングされるのを防ぐことによって、変異のあるSMN2遺伝子を持った患者でも活性のあるSMNタンパク質を産生できるようにする。


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ヌシネルセン(商品名SPINRAZA)prescribing informationより引用
https://www.spinraza.com/content/dam/commercial/specialty/spinraza/splash/en_us/pdfs/spinraza-prescribing-information.pdf

物理化学的性質

脊髄性筋萎縮症の変性部位は脊髄ですので、髄腔内注射で投与。核酸医薬品なので塩基が豊富で水素結合を形成しやすく極性が高いため、血液脳関門は通過しないようです。エキソヌクレアーゼ(外側からひとつずつヌクレオチドを切断していく酵素)によって代謝されるようなので、すぐに分解されないように5’→3’のホスホジエステル結合のO原子をS原子に置換してるみたいです。プリン体と同じように尿中に排泄されるとのこと。



Gq/11タンパクを介するのに血管収縮と弛緩作用どちらもあるのは?

同じGq/11タンパクを介しているのに血管収縮と弛緩があるのは?

ノルアドレナリン(α1受容体に作用)やアンジオテンシンⅡ(AT1受容体に作用)、TXA2は血管平滑筋収縮に働くのに対して、
ヒスタミン(H1受容体に作用)、アセチルコリン(M1・M3受容体に作用)は血管平滑筋弛緩に働きます。
yakuzaishikensan.hatenablog.com



どちらもGq/11タンパクを介した作用のため、Gq/11⇒PLC⇒PIP2がIP3とDGに分解⇒平滑筋収縮と考えてしまうと混乱します。

実際のところ、ヒスタミンアセチルコリンなどの弛緩に働く物質は、血管内皮細胞に存在するそれぞれの受容体⇒一酸化窒素(NO)合成酵素を活性化
⇒アルギニンからNO遊離
⇒NOは分子量が小さく極性もないため細胞膜を通過して血管平滑筋へ移行
⇒血管平滑筋内でNOがグアニル酸シクラーゼ活性化
⇒グアノシン三リン酸(GTP)からcGMP(環状グアノシン一リン酸)へ
⇒Gキナーゼ活性化
⇒ATP依存性Kチャネル開口して細胞は過分極
⇒電位依存性Caチャネル閉鎖して細胞内へのCa流入が停止し、Ca濃度低下
⇒平滑筋弛緩

という経路をたどっている。



抗血小板と抗凝固薬の違い 女性ホルモンの影響

血栓の種類と薬剤

血栓は、動脈血栓と静脈血栓に分かれる。
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動脈血栓は、血流が早い部位で形成され、主に血小板とフィブリンから成る。そのため白色血栓とも呼ばれる。治療標的は血小板のため、抗血小板薬を用いる。


静脈血栓は、血流が遅い部位で形成され、主に赤血球とフィブリンから成る。そのため赤色血栓とも呼ばれる。治療標的はフィブリンのため、抗凝固薬を用いる。


各ホルモンの血管および凝固へ与える影響

エストロゲンは、凝固因子などのタンパク合成を促進し凝固促進作用を有する一方、
LDLなどのコレステロール合成を抑制かつ抗酸化作用を持ち抗動脈硬化作用を有する。
→静脈血栓リスク増加


プロゲステロンコレステロール合成を促進し、糖代謝異常やインスリン抵抗性を惹起し、動脈硬化促進作用を持つ。
動脈硬化リスク増加


経口避妊薬エストロゲン製剤は、血栓リスクを下げるためにエストラジオールなど活性(力価)の高いホルモンを用いて低用量化している。
HRT療法では、エストロゲンのみだと子宮体癌リスクが高まるためにプロゲステロンを併用している。

閉経と血管

女性が50代となり閉経が起こると、エストロゲンによる抗動脈硬化作用が大幅に落ち、コレステロール合成も抑制が外れるため、その年代から脂質異常症罹患率も上昇する。